Гипераммониемия — причины, диагностика и лечение

Гипераммониемия – это тяжелое патологическое состояние, характеризующееся повышением концентрации аммиака (NH3) в сыворотке крови более 60 мкмоль/л. Причинами могут выступать генетически обусловленные дефекты ферментов орнитинового цикла в печени либо тяжелые заболевания печени (гепатит, цирроз). Основные клинические симптомы включают многократную рвоту, нарушение сознания, судороги. Состояние диагностируется на основании выявления в крови повышенного содержания аммиака. Лечение заключается в снижении потребления белка, стимуляции выведения аммиака из организма и терапии основного заболевания.




Причины гипераммониемии


Повышение уровня аммиака может наблюдаться у здоровых людей (физиологическая или функциональная гипераммониемия). Она встречается у лиц, придерживающихся высокобелковой диеты, после интенсивных физических нагрузок, во время беременности. Транзиторная гипераммониемия присуща новорожденным детям в период адаптации к внеутробной жизни (на 2-3 сутки). Причины патологической гипераммониемии следующие:


  • Заболевания печени. Наиболее часто этиология гипераммониемии (около 90% случаев) связана с тяжелыми болезнями печени (алкогольные, вирусные гепатиты, цирроз), при которых происходит массивная гибель гепатоцитов, вследствие чего нарушается орнитиновый цикл – процесс обезвреживания токсичного аммиака и превращение его в мочевину.

  • Генетические дефекты синтеза мочевины. Основная причина гипераммониемии у детей неонатального и грудного возраста. Всего известно 5 ферментов, участвующих в орнитиновом цикле. Мутации генов, кодирующих синтез этих ферментов, приводят к накоплению в организме аммиака.

  • Урологическая патология. Увеличение концентрации аммиака возможно у пациентов с врожденными аномалиями нижних отделов мочевыводящей системы (мочеточников, мочевого пузыря), затрудняющими отток мочи, при присоединении инфекции, обусловленной уреазопродуцирующими бактериями (клебсиеллой, морганеллой, протеем). Образующийся аммиак всасывается в кровь.

  • Состояния, сопровождающиеся повышенным катаболизмом. Тяжелые состояния, при которых наблюдается ускоренный катаболизм белков (распад опухоли, синдром сдавления или размозжения тканей, гнойно-некротические процессы) также могут стать причиной гипераммониемии.

  • Инфекции. Некоторые вирус гриппа и вирусы, вызывающие острые респираторные заболевания, ингибируют карбамоилфосфатсинтетазу I ‒ один из ключевых ферментов цикла.

  • Прием лекарственных препаратов. Повышение содержания аммиака могут вызвать салицилаты, глюкокортикостероиды, тиазидные диуретики. Вальпроат-индуцированная гипераммониемическая энцефалопатия встречается у части больных с эпилепсией, принимающих вальпроевую кислоту или ее производные.

  • Генетические заболевания. Повышением концентрации в крови аммиака сопровождаются также наследственные болезни обмена веществ, такие как нарушение бета-окисления жирных кислот, транспорта органических кислот, метаболизма пирувата и пр.

Патогенез


Самые большие концентрации аммиака наблюдаются в органах с высоким потреблением аминокислот – в скелетных мышцах, нервной ткани и печени. Наиболее повреждающий эффект аммиак оказывает на центральную нервную систему. Его токсичность обусловлена несколькими механизмами. Проникновение большого количества аммиака в клетки головного мозга сдвигает процессы превращения аминокислот в кетокислоты, что значительно замедляет цикл Кребса.


Это значительно снижает выработку энергетических молекул АТФ. Угнетение синтеза практически всех нейромедиаторов – серотонина, норадреналина, гамма-аминомасляной кислоты – и изменение трансмембранного потенциала неблагоприятно сказывается на передаче нервных импульсов. Гипераммониемия стимулирует образование глутамина – осмотически активного вещества.


В клетках задерживается жидкость, вызывая их отек и набухание. Аммиак связывает ионы водорода, тем самым смещая pH крови в щелочную сторону (алкалоз). Увеличивается сродство гемоглобина к кислороду, из-за чего кислород хуже проникает в клетки, возникает гипоксия. Также гипераммониемия индуцирует перекисное окисление липидов, повреждающее клеточные мембраны.


Классификация


Различают физиологическую и патологическую гипераммониемию. По этиологии выделяют:


1. Первичные (наследственные) гипераммониемии. Увеличение уровня аммиака обусловлено генетическими дефектами энзимов орнитинового цикла. Всего существует 5 форм:


  • Гипераммониемия I типа: угнетение выработки карбамоилфосфат-синтетазы I. Характеризуется манифестацией на 1-2 году жизни и тяжелым течением.

  • Гипераммониемия II типа: дефект орнитин-карбамоил-трансферазы. Самая распространенная разновидность наследственной гипераммониемии. Симптоматика развивается в период новорожденности. Летальность у мальчиков достигает 100%.

  • Цитруллинемия: дефект аргинино-сукцинат-синтетазы. Отличается клиническим полиморфизмом от бессимптомных до фатальных форм.

  • Аргининосукцинатурия: недостаточность аргинино-сукцинат-лиазы. Может дебютировать в неонатальном или раннем детском возрасте.

  • Гипераргининемия: нарушение образования аргиназы. Чаще дебютирует в период новорожденности.

2. Вторичные гипераммониемии. Возрастание концентрации аммиака вследствие болезней печени, вирусных инфекций, приема лекарственных препаратов и т.д. Выраженность симптомов коррелирует с тяжестью основного заболевания.


По уровню аммиака в плазме крови гипераммониемию подразделяют на:


  • Легкую: до 100 мкмоль/л.

  • Умеренную: до 200 мкмоль/л.

  • Тяжелую: более 200 мкмоль/л.

Гипераммониемия


Симптомы


Врожденные гипераммониемии


Клиническая картина может варьировать от бессимптомного течения до яркой молниеносной симптоматики с летальным исходом. Для наследственных ферментопатий орнитинового цикла большое значение имеет возраст клинической манифестации. У новорожденных с полной потерей активности фермента с первых дней жизни отмечается отказ от груди, рвота, двигательное беспокойство.


При дальнейшем прогрессировании возникает нарушение деятельности центральной нервной системы – ребенок становится сонливым, плохо реагирует на внешние раздражители, появляются судороги, угнетается сознание вплоть до коматозного состояния. У таких больных очень высока вероятность летального исхода. В детском возрасте характерно снижение аппетита, нарушение координации движений, задержка в физическом и психомоторном развитии.


Возможны эпилептические припадки и угнетение сознания. У подростков и взрослых с незначительным дефектом энзимов и постепенно развивающейся легкой гипераммониемией наблюдаются такие симптомы как эмоциональная лабильность, агрессивное поведение, когнитивные нарушения (ухудшение памяти и концентрации внимания).


Приобретенные гипераммониемии


Основным признаком является энцефалопатия, имеющая гетерогенную картину. На выраженность симптомов значительное влияние оказывает не только степень повышения аммиака в организме, но и скорость нарастания его концентрации, а также тяжесть основного заболевания. В клинике доминируют нервно-психические и двигательные нарушения. Замедляются психомоторные реакции, страдает зрительно-пространственная ориентация.


Возможны острые психозы со зрительными, слуховыми галлюцинациями, бредовыми идеями и высказываниями. Нарушается походка и координация движений. Типичными симптомами считаются астериксис – быстрые аритмичные размашистые колебательные подергивания дистальных отделов рук или ног и инверсия сна (сонливость днем, бессонница ночью). Астериксис может быть как односторонним, так и билатеральным.


Осложнения


Гипераммониемия является тяжелым состоянием с большим числом неблагоприятных последствий. При быстро нарастающей концентрации аммиака, достигающей высоких цифр, развивается отек головного мозга, больной впадает в коматозное состояние, которое в подавляющем большинстве случаев заканчивается летальным исходом.


Наиболее часто это наблюдается у пациентов с первичными гипераммониемиями (при полной недостаточности фермента), циррозом печени, при фульминантном течении гепатитов. Вследствие выраженного сдвига кислотно-щелочного равновесия в сторону алкалоза снижается сердечный выброс и тонус сосудов, что ухудшает перфузию жизненно важных органов, способствует развитию шокового состояния. Реже возникают внутричерепные и легочные кровоизлияния.


Диагностика


Ввиду широкого спектра этиологических факторов курацией пациентов с гипераммониемией занимаются врачи различных специальностей. Чаще всего такие больные находятся под наблюдением неонатологов, педиатров и гастроэнтерологов. При общем осмотре обращают внимание на печеночный (аммиачный) запах изо рта, гиперрефлексию, желтушность кожных покровов, увеличение печени. Дифференциальный диагноз проводится энцефалопатией Гайе-Вернике-Корсакова, синдромом Маркиафавы-Биньямини, алкогольной деменцией.


Для оценки когнитивных нарушений используются различные опросники, тест связывания чисел, психометрические тесты. Основным диагностическим методом является определение в плазме уровня аммиака методом ИФА или экспресс-методом. Для диагностики некоторых форм гипераммониемии в крови измеряют содержание метаболитов – глутамина, цитруллина. Для выяснения этиологии гипераммониемии назначают следующие исследования:


  • определение уровня печеночных трансаминаз, маркеров вирусных гепатитов.

  • определение активность ферментов синтеза мочевины.

  • УЗИ, КТ печени.

  • генетические исследования.

Основным методом диагностики гипераммониемии является определение уровня аммиака в плазме крови


Лечение гипераммониемии


Пациентов необходимо госпитализировать стационар. Все методы терапии направлены на уменьшение аммониогенеза, связывание, стимуляцию выведения из организма аммиака и лечение основного заболевания (противовирусная, противоцирротическая, гепатопротекторная терапия). Наиболее радикальный метод – трансплантация печени. Основные консервативные способы коррекции гипераммониемии следующие:


  • Диета. Первый и обязательный этап лечения – ограничения в пищевом рационе потребления животного белка до 0,5-0,6 г/кг в сутки для обеспечения отрицательного азотистого баланса.

  • Антибиотики. Для воздействия на микрофлору толстого кишечника, продуцирующую аммиак, применяются невсасывающиеся антибактериальные средства – неомицин, рифаксимин.

  • Лактулоза. Данный препарат является синтетическим дисахаридом, повышающим осмолярность в просвете толстого кишечника, что значительно снижает абсорбцию аммиака.

  • L-орнитин-L-аспартат (LOLA). Являясь активатором ферментов образования мочевины в печени, LOLA способствует обезвреживанию амииака.

  • ЛС, связывающие аммиак. К таким медикаментам относятся фенилацетат, бензоат натрия.

  • Кетокислоты. При наследственных ферментопатиях назначаются промежуточные метаболиты различных этапов орнитинового цикла – цитруллин, аргинин, глутамин.

Прогноз и профилактика


Гипераммониемия относится к тяжелым патологическим состояниям с большим процентом летальности. Первичные формы имеют смертность от 33 до 100%. Более высокие показатели наблюдаются у новорожденных детей мужского пола. При вторичных печеночных гипераммониемиях умирает примерно 67% больных. Смертность при вторичных внепеченочных формах главным образом обусловлена этиологическим фактором.


Профилактика вторичных гипераммониемий заключается в своевременной диагностике и лечении основного заболевания. Единственным эффективным методом предупреждения возникновения первичных форм данной патологии является пренатальная диагностика (определение ферментативной активности а амниотической жидкости) и прерывание беременности.






Вам также может понравиться

Добавить комментарий