Полное описание Арава санофи

Показания и использование для Арава

Арава показан для лечения взрослых с активным ревматоидным артритом (РА).

 

Купить Арава можно по ссылке — https://www.piluli.info/shop/kupit-arava-v-kieve/

Дозировка арава и управление

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая дозировка аравы составляет 20 мг один раз в день. Лечение может быть начато с или без нагружающей дозы, в зависимости от риска у пациента арава-ассоциированной гепатотоксичности и арава-ассоциированной миелосупрессии. Дозирующая нагрузка обеспечивает более стабильные концентрации быстрее.

  • Для пациентов с низким риском арава-ассоциированной гепатотоксичности и арава-ассоциированной миелосупрессии рекомендуемая арава-нагрузочная доза составляет 100 мг один раз в день в течение 3 дней. Впоследствии администрирование 20 мг один раз в день.
  • Для пациентов с высоким риском арава-ассоциированной гепатотоксичности (например, тех, кто принимает сопутствующий метотрексат) или арава-ассоциированной миелосупрессии (например, пациентов, принимающих сопутствующие иммунодепрессанты), рекомендуемая доза аравы составляет 20 мг один раз в день без нагрузки дозы [см. И предупреждения и меры предосторожности (5.2 , 5.4) ].

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 20 мг один раз в день. Рассмотрим снижение дозировки до 10 мг один раз в день для пациентов, которые не могут переносить 20 мг в день (то есть для пациентов, которые испытывают какие-либо побочные эффекты, перечисленные в таблице 1).

Тщательно контролировать пациентов после снижения дозировки и после прекращения терапии с Arava, так как активный метаболит leflunomide, teriflunomide, медленно выводится из плазмы [см. Клиническая фармакология (12.3) ] . После прекращения лечения Аравой рекомендуется ускоренная процедура выведения лекарственного средства для снижения концентрации активного метаболита, терифлуномида в плазме [см. И предупреждения (5.3) ] . Без использования ускоренной процедуры элиминации лекарств может потребоваться до 2 лет для достижения необнаружимых концентраций терифлуномида в плазме после остановки Аравы [см. Клиническая фармакология (12.3) ] .

Оценка и тестирование до запуска Arava

Перед началом лечения Арава рекомендуются следующие оценки и тесты:

  • Оценка пациентов для активного туберкулеза и скрининг пациентов на скрытую инфекцию туберкулеза [см. И предупреждения (5.4) ]
  • Лабораторные анализы, включая сывороточную аланинаминотрансферазу (АЛТ); количество лейкоцитов, гемоглобина или гематокрита, а также количество тромбоцитов [см. И предупреждения (5.2 , 5.4) ]
  • Для женщин с репродуктивным потенциалом, тестирование на беременность [см. И предупреждения (5.1) ]
  • Проверьте артериальное давление [см. И предупреждения (5.10) ]

Лекарственные формы и сильные стороны

Таблетки Арава доступны в трех сильных сторонах:

  • Таблетки: 10 мг, поставляются в виде белой круглой таблетки, покрытой оболочкой, с тиснением «ZBN» на одной стороне.
  • Таблетки: 20 мг, поставляются в виде светло-желтой таблетки с треугольным покрытием, покрытой тиснением «ZBO» на одной стороне.
  • Таблетки: 100 мг, поставляются в виде белой круглой таблетки, покрытой оболочкой, с тиснением «ZBP» на одной стороне.

Противопоказания

Арава противопоказан при:

  • Беременные женщины. Арава может причинить вред плоду. Если женщина забеременеет во время приема этого препарата, остановите Араву, проинформируйте пациента о потенциальной опасности для плода и начните процедуру исключения препарата [см. Предупреждения и меры предосторожности (5.1 и 5.3) и Применение в конкретных группах населения (8.1) ].
  • Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью [см. И предупреждения (5.2) ].
  • Пациенты с известной повышенной чувствительностью к лефлуномиду или любому другому компоненту аравы. Известные реакции включают анафилаксию [см. Побочные реакции (6.1) ].
  • Пациенты, которых лечат терифлуномидом [см. Наркотиков взаимодействий (7) ].

Предупреждения и меры предосторожности

Эмбрио-фетальная токсичность

Арава может причинить вред плоду при назначении беременной женщине. Тератогенность и эмбрио-летальность наблюдались в исследованиях репродукции животных с лефлуномидом в дозах ниже уровня воздействия на человека [см. Использование в конкретных группах населения (8.1) ].

Арава противопоказан к применению беременным женщинам [см. Противопоказания (4) ] . Исключите беременность до начала лечения аравой у женщин с репродуктивным потенциалом [см. Дозировка и администрация (2.2) ] . Консультировать женщин с репродуктивным потенциалом для использования эффективной контрацепции во время лечения Арава и во время ускоренной процедуры ликвидации наркотиков после лечения Арава [см. Использование в конкретных группах населения (8.3) ], Если во время приема аравы женщина забеременеет, прекратите лечение аравой, проинформируйте пациента о потенциальном риске для плода и выполните процедуру ускоренной элиминации лекарств для достижения неопределяемых концентраций в плазме терифлуномида, активного метаболита лефлуномида [см. Рекомендации и меры предосторожности (5.3) ].

После прекращения приема аравы рекомендуется, чтобы все женщины с репродуктивным потенциалом проходили ускоренную процедуру элиминации лекарств. Женщины, получающие лечение Аравой и желающие забеременеть, должны прекратить прием Аравы и пройти процедуру ускоренной элиминации лекарств, которая включает проверку того, что концентрации активного метаболита лефлуномида, терифлуномида в плазме крови менее 0,02 мг / л (0,02 мкг / мл). Исходя из данных животных, ожидается, что концентрации терифлуномида в плазме человека менее 0,02 мг / л (0,02 мкг / мл) будут иметь минимальный эмбрио-эмбриональный риск [см. Противопоказания (4) , Предупреждения и меры предосторожности (5.3) и Использование в конкретных Популяции (8.1) ] .

Hepatotoxicity

У некоторых пациентов, получавших араву, отмечалось тяжелое повреждение печени, в том числе фатальная печеночная недостаточность. Пациенты с ранее существовавшим острым или хроническим заболеванием печени или пациенты с сывороточной аланинаминотрансферазой (ALT), превышающей в два раза верхние пределы нормы (> 2 × ULN) до начала лечения, не должны получать араву. Будьте осторожны, когда Арава дается с другими потенциально гепатотоксичными препаратами. Мониторинг уровней АЛТ рекомендуется по крайней мере ежемесячно в течение шести месяцев после начала Аравы, а затем каждые 6–8 недель. Если повышение ALT> 3 раза ULN происходит, прервите терапию Arava и выясните причину. Если вероятно вызвано Аравой, выполните процедуру ускоренного выведения лекарств и еженедельно проверяйте тесты печени до нормализации [см. И предупреждения (5.3) ]. Если арава-индуцированное повреждение печени маловероятно из-за того, что была найдена какая-либо другая причина, можно рассмотреть возможность возобновления арава-терапии.

Если арава и метотрексат назначаются одновременно, следуйте рекомендациям Американского колледжа ревматологии (ACR) по мониторингу токсичности метотрексата в печени с помощью тестов ALT, AST и сывороточного альбумина.

Процедура ускоренной ликвидации аравы и ее активного метаболита

Активный метаболит лефлуномида, терифлуномид, медленно выводится из плазмы [см. Клиническая фармакология (12.3) ] .

Использование ускоренной процедуры выведения лекарств быстро снижает плазменную концентрацию лефлуномида и его активного метаболита терифлуномида. Следовательно, процедуру ускоренной элиминации следует рассматривать в любое время после прекращения приема аравы, в частности, когда у пациента наблюдаются тяжелые побочные реакции (например, гепатотоксичность, тяжелая инфекция, подавление костного мозга, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз периферическая невропатия, интерстициальная болезнь легких), подозрение на гиперчувствительность или забеременела. Всем женщинам с детородным потенциалом рекомендуется пройти ускоренную процедуру устранения после прекращения лечения Аравой.

Без использования ускоренной процедуры элиминации лекарственного средства может потребоваться до 2 лет, чтобы достичь концентрации терифлуномида в плазме менее 0,02 мг / л, причем концентрация в плазме не связана с эмбриофетальной токсичностью у животных.

Устранение может быть ускорено следующими процедурами:

1)
Администрирование холестирамин 8 г устно 3 раза в день в течение 11 дней.
2)
В качестве альтернативы, вводите 50 г порошка активированного угля (превращенного в суспензию) перорально каждые 12 часов в течение 11 дней.

Проверьте концентрации терифлуномида в плазме менее 0,02 мг / л (0,02 мкг / мл) с помощью двух отдельных тестов с интервалом не менее 14 дней. Если концентрации терифлуномида в плазме выше 0,02 мг / л, повторите лечение холестирамином и / или активированным углем.

Длительность ускоренного лечения для устранения лекарств может быть изменена в зависимости от клинического статуса и переносимости процедуры устранения. Процедура может быть повторена по мере необходимости, в зависимости от концентрации терифлуномида и клинического состояния.

Использование ускоренной процедуры исключения лекарств может потенциально привести к возвращению активности болезни, если пациент отвечал на лечение Аравой.

Иммуносупрессия, подавление костного мозга и риск серьезных инфекций

Арава не рекомендуется для пациентов с тяжелым иммунодефицитом, дисплазией костного мозга или тяжелыми неконтролируемыми инфекциями. Если возникает серьезная инфекция, подумайте о том, чтобы прервать терапию Аравой и начать процедуру ускоренной ликвидации лекарств [см. И предупреждения (5.3) ]. Такие лекарства, как Арава, обладающие иммуносупрессивным потенциалом, могут привести к тому, что пациенты будут более восприимчивы к инфекциям, включая оппортунистические инфекции, особенно пневмонию Pneumocystis jiroveci , туберкулез (включая внелегочный туберкулез) и аспергиллез. Тяжелые инфекции, включая сепсис, которые могут быть смертельными, были зарегистрированы у пациентов, получающих арава, особенно Pneumocystis jiroveciпневмония и аспергиллез. Большинство сообщений были смешаны с сопутствующей иммунодепрессантной терапией и / или сопутствующими заболеваниями, которые, в дополнение к ревматоидному артриту, могут предрасполагать пациентов к инфекции.

Случаи туберкулеза наблюдались в клинических исследованиях с терифлуномидом, метаболитом аравы. Перед началом Аравы все пациенты должны пройти скрининг на наличие активной и неактивной («скрытой») туберкулезной инфекции в соответствии с обычно используемыми диагностическими тестами. Арава не был изучен у пациентов с положительным скринингом на туберкулез, и безопасность Аравы у лиц с латентной туберкулезной инфекцией неизвестна. Пациенты с положительным результатом при скрининге на туберкулез должны лечиться стандартной медицинской практикой до начала терапии Аравой и тщательно контролироваться во время лечения Аравой на предмет возможной реактивации инфекции.

Панцитопения, агранулоцитоз и тромбоцитопения были зарегистрированы у пациентов, получающих только Арава. Эти события чаще всего регистрировались у пациентов, которые получали сопутствующее лечение метотрексатом или другими иммунодепрессантами или недавно прекратили это лечение; в некоторых случаях пациенты имели в анамнезе значительную гематологическую аномалию.

Пациентам, принимающим араву, необходимо проводить мониторинг уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гемоглобина или гематокрита в начале исследования и ежемесячно в течение шести месяцев после начала терапии и каждые 6-8 недель после этого. При использовании с сопутствующим метотрексатом и / или другими потенциальными иммунодепрессантами, хронический мониторинг должен проводиться ежемесячно. Если у пациента, принимающего араву, появляются признаки подавления костного мозга, прекратите лечение аравой и выполните ускоренную процедуру элиминации лекарственного средства, чтобы снизить концентрацию активного метаболита аравы терифлуномида в плазме [см. Рекомендации и предупреждения (5.3) ].

В любой ситуации, когда принимается решение о переходе с Аравы на другой противоревматический агент с известным потенциалом гематологического подавления, было бы целесообразно отслеживать гематологическую токсичность, поскольку будет иметь место системное воздействие обоих соединений.

Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами

Редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, а также лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (ДРЕСС) были зарегистрированы у пациентов, получавших Арава. Если у пациента, принимающего араву, развивается какое-либо из этих состояний, прекратите лечение аравой и выполните процедуру ускоренной ликвидации лекарств [см. Рекомендации и предупреждения (5.3) ].

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения

Риск злокачественных новообразований, особенно лимфопролиферативных заболеваний, повышается при использовании некоторых препаратов для подавления иммунитета. Существует потенциал для иммуносупрессии с аравой. В клинических испытаниях Аравы не было отмечено явного увеличения частоты злокачественных новообразований и лимфопролиферативных расстройств, но для определения того, существует ли повышенный риск возникновения злокачественных или лимфопролиферативных расстройств с Аравой, потребуются большие дозы и более длительные исследования.

Периферическая невропатия

Случаи периферической невропатии были зарегистрированы у пациентов, получавших араву и в клинических исследованиях с терифлуномидом, активным метаболитом лефлуномида. Большинство пациентов выздоровели после прекращения лечения, но у некоторых пациентов были постоянные симптомы. Возраст старше 60 лет, сопутствующие нейротоксичные препараты и диабет могут увеличить риск возникновения периферической невропатии. Если у пациента, принимающего араву, развивается периферическая невропатия, рассмотрите возможность прекращения терапии аравой и выполнения процедуры ускоренной элиминации лекарств [ см. Дозировка и администрация (5.3) ].

Интерстициальная болезнь легких

Интерстициальная болезнь легких и ухудшение ранее существовавшей интерстициальной болезни легких были зарегистрированы во время лечения Аравой и были связаны с летальными исходами [см. Побочные реакции (6.2) ]. Риск арава-ассоциированной интерстициальной болезни легких повышается у пациентов с интерстициальной болезнью легких в анамнезе. Интерстициальное заболевание легких представляет собой потенциально смертельное заболевание, которое может возникать в любой момент во время терапии и имеет различную клиническую картину. Новое начало или ухудшение легочных симптомов, таких как кашель и одышка, с или без сопутствующей лихорадки, может быть причиной прекращения терапии Арава и для дальнейшего исследования в случае необходимости. Если прекращение Arava необходимо, рассмотрите выполнение ускоренной процедуры устранения наркотиков [см.Предупреждения и меры предосторожности (5.3) ].

Прививки

Нет клинических данных об эффективности и безопасности прививок во время лечения Арава. Однако вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется. Длинный период полураспада активного метаболита Арава следует учитывать при рассмотрении администрации живой вакцины после остановки Арава.

Мониторинг артериального давления

В плацебо-контролируемых исследованиях с активным метаболитом арава, терифлуномид, повышение артериального давления наблюдалось у некоторых субъектов. Артериальное давление следует проверять перед началом лечения аравой и периодически контролировать после этого [ см. Побочные реакции (6.1) ].

Неблагоприятные реакции

Следующие серьезные побочные реакции описаны в других местах маркировки:

  • Гепатотоксичность [см. И предупреждения (5.2) ]
  • Иммуносупрессия [см. И предупреждения (5.4) ]
  • Подавление костного мозга [см. И предупреждения (5.4) ]
  • Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз [см. И предупреждения (5.5) ]
  • Периферическая невропатия [см. И предупреждения (5,7) ]
  • Интерстициальная болезнь легких [см. И предупреждения (5,8) ]

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частота неблагоприятных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях лекарственного средства, не может напрямую сравниваться с показателями в клинических исследованиях другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В клинических исследованиях (Испытания 1, 2 и 3) 1865 пациентов получали араву в виде монотерапии или в сочетании с метотрексатом или сульфасалазином. Возраст пациентов составлял от 19 до 85 лет, а средний возраст — 58 лет. Средняя продолжительность РА была 6 лет в диапазоне от 0 до 45 лет.

Высота печеночных ферментов

Лечение аравой было связано с повышением активности ферментов печени, прежде всего АЛТ и АСТ, у значительного числа пациентов; Эти эффекты были в целом обратимы. Большинство повышений трансаминаз были умеренными (≤ 2-кратный ULN) и обычно разрешались при продолжении лечения. Отмеченные повышения (> 3-кратный ULN) возникали нечасто и были отменены с уменьшением дозы или прекращением лечения. Таблица 1 показывает повышение уровня печеночных ферментов, наблюдаемое при ежемесячном мониторинге в клинических испытаниях 1 и 2. Было отмечено, что отсутствие использования фолата в испытании 3 было связано со значительно большей частотой повышения уровня печеночных ферментов на метотрексате.

В 6-месячном исследовании 263 пациентов с персистирующим активным ревматоидным артритом, несмотря на терапию метотрексатом, и с нормальными LFT, Араву вводили группе из 130 пациентов, начиная с 10 мг в день и увеличивая до 20 мг при необходимости. Увеличение ALT, превышающее или равное трехкратному значению ULN, наблюдалось у 3,8% пациентов по сравнению с 0,8% у 133 пациентов, продолжавших прием метотрексата с плацебо.

Наиболее распространенные побочные реакции

Наиболее распространенные побочные реакции у пациентов с РА, получавших араву, включают диарею, повышенные ферменты печени (АЛТ и АСТ), алопецию и сыпь. В таблице 2 представлены наиболее распространенные побочные реакции в контролируемых исследованиях у пациентов с РА в течение одного года (≥ 5% в любой группе лечения Арава).

Неблагоприятные события в течение второго года лечения аравой в клинических испытаниях соответствовали тем, которые наблюдались в течение первого года лечения, и происходили с такой же или меньшей частотой.

Менее распространенные побочные реакции

Кроме того, в контролируемых клинических исследованиях следующие нежелательные явления в группе лечения Арава встречались с большей частотой, чем в группе плацебо. Эти побочные эффекты были признаны связанными с исследуемым препаратом.

Кровь и лимфатическая система: лейкоцитоз, тромбоцитопения;

Сердечно-сосудистые: боль в груди, сердцебиение, тромбофлебит ноги, варикозное расширение вен;

Глаз: затуманенное зрение, нарушение зрения, папиллома, нарушение сетчатки, кровоизлияние в сетчатку;

Желудочно-кишечный тракт: повышенная щелочная фосфатаза, анорексия, билирубинемия, метеоризм, увеличение гамма-GT, увеличение слюнной железы, боль в горле, рвота, сухость во рту;

Общие расстройства : недомогание;

Иммунная система: анафилактическая реакция;

Инфекция: абсцесс, синдром гриппа, вагинальный монилиаз;

Нервная система: головокружение, головная боль, сонливость;

Дыхательная система: одышка;

Опыт пост-маркетинга

Следующие дополнительные побочные реакции были выявлены во время постаппровального использования Арава. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Кровь и лимфатическая система: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, панцитопения;

Инфекция: оппортунистические инфекции, тяжелые инфекции, включая сепсис;

Желудочно-кишечный тракт: острый печеночный некроз, колит, в том числе микроскопический колит, гепатит, желтуха / холестаз, панкреатит; тяжелые повреждения печени, такие как печеночная недостаточность

Иммунная система: ангионевротический отек;

Нервная система: периферическая невропатия;

Респираторные органы: интерстициальные заболевания легких, включая интерстициальный пневмонит и легочный фиброз, который может быть смертельным, легочная гипертензия;

Кожа и придатки: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, васкулит, включая кожный некротический васкулит, кожная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза.

Наркотиков взаимодействий

После перорального введения лефлуномид метаболизируется до активного метаболита, терифлуномида, который отвечает по существу за всю активность лефлуномида in vivo . Исследования взаимодействия лекарств проводились как с аравой (лефлуномид), так и с его активным метаболитом терифлуномидом, где метаболит вводили непосредственно испытуемым.

Влияние мощных CYP и транспортерных индукторов

Лефлуномид метаболизируется метаболизирующими ферментами CYP450. Одновременный прием Аравы и рифампина, мощного индуктора CYP и транспортеров, увеличил концентрацию терифлуномида в плазме на 40%. Однако при одновременном назначении с метаболитом терифлуномидом рифампин не влиял на его фармакокинетику. Никакая корректировка дозировки не рекомендуется для Аравы при одновременном назначении с рифампином. В связи с тем, что концентрации Аравы могут продолжать увеличиваться при многократном дозировании, следует соблюдать осторожность, если пациенты должны получать и Араву, и рифампин [см. Клиническая фармакология (12.3) ] .

Влияние на субстраты CYP2C8

Терифлуномид является ингибитором CYP2C8 in vivo . У пациентов, принимающих араву, воздействие препаратов, метаболизируемых CYP2C8 (например, паклитаксел, пиоглитазон, репаглинид, росиглитазон), может быть увеличено. Мониторинг этих пациентов и скорректировать дозу сопутствующего препарата (ов), метаболизируется CYP2C8 по мере необходимости [см. Клиническая фармакология (12.3) ] .

Влияние на варфарин

Совместное введение аравы с варфарином требует тщательного мониторинга международного нормированного соотношения (МНО), поскольку терифлуномид, активный метаболит аравы, может снижать пик МНО примерно на 25%.

Влияние на оральные контрацептивы

Терифлуномид может усиливать системное воздействие этинилэстрадиола и левоноргестрела. Следует учитывать тип или дозу контрацептивов, используемых в комбинации с аравой [см. Клиническая фармакология (12.3) ] .

Влияние на субстраты CYP1A2

Терифлуномид, активный метаболит аравы, может быть слабым индуктором CYP1A2 in vivo . У пациентов, принимающих араву, воздействие препаратов, метаболизируемых CYP1A2 (например, алосетрон, дулоксетин, теофиллин, тизанидин), может быть уменьшено. Мониторинг этих пациентов и скорректировать дозу сопутствующего препарата (ов), метаболизируется CYP1A2 по мере необходимости [см. Клиническая фармакология (12.3) ] .

Влияние на субстраты органического анионного транспортера 3 (OAT3)

Терифлуномид ингибирует активность OAT3 in vivo . У пациентов, принимающих Араву, воздействие препаратов, которые являются субстратами ОАТ3 (например, цефаклор, циметидин, ципрофлоксацин, пенициллин G, кетопрофен, фуросемид, метотрексат, зидовудин), может быть увеличено. Мониторинг этих пациентов и скорректировать дозу сопутствующего препарата (ов), которые являются субстратами OAT3, как требуется [см. Клиническая фармакология (12.3) ] .

Влияние на BCRP и субстраты B1 и B3 (OATP1B1 / 1B3), транспортирующие органический анион

Терифлуномид ингибирует активность BCRP и OATP1B1 / 1B3 in vivo . Для пациента, принимающего араву, доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в день. Для других субстратов BCRP (например, митоксантрон) и лекарств в семействе OATP (например, метотрексат, рифампин), особенно ингибиторы редуктазы HMG-Co (например, аторвастатин, натеглинид, правастатин, репаглинид и симвастатин), рассмотрите возможность снижения дозы Эти препараты и пристально следят за пациентами на предмет признаков и симптомов повышенного воздействия препаратов, когда пациенты принимают Араву [см. Клиническая фармакология (12.3) ] .

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В ОСОБЫХ НАСЕЛЕНИЯХ

беременность

Реестр подверженности беременности

Существует реестр воздействия беременности, который отслеживает результаты беременности у женщин, подвергшихся воздействию аравы во время беременности. Медицинским работникам и пациентам рекомендуется сообщать о беременности, позвонив по телефону 1-877-311-8972 или посетив веб-сайт http://www.pregnancystudies.org/participate-in-a-study/.

Сводка рисков

Арава противопоказан к применению беременным женщинам из-за потенциального вреда для плода. В исследованиях на репродукцию животных пероральное введение лефлуномида во время органогенеза в дозе 1/10 и эквивалентной максимальной рекомендуемой дозе для человека (MRHD) на основе AUC, соответственно, у крыс и кроликов, вызывало тератогенность (у крыс и кроликов) и эмбрио- летальность (крысы) [см. данные ], В настоящее время отсутствуют данные реестра воздействия беременности, чтобы сообщить о наличии или отсутствии риска, связанного с приемом препарата, при использовании аравы во время беременности. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанных групп населения неизвестен. Фоновый риск в основной популяции США основных врожденных дефектов составляет 2–4%, а невынашивание беременности — 15–20% клинически признанных беременностей. Если этот препарат используется во время беременности или если пациент становится беременным во время приема этого препарата, прекратите лечение Аравой, проинформируйте пациента о потенциальной опасности для плода и выполните процедуру ускоренной ликвидации препарата, чтобы достичь концентрации терифлуномида менее 0,02 мг / л (0,02 мкг / мл) [см. рекомендации и предупреждения (5.3) ] .

Клинические соображения

Фетальные / неонатальные побочные реакции

Снижение концентрации активного метаболита терифлуномида в плазме путем введения ускоренной процедуры элиминации лекарств, как только обнаружена беременность, может снизить риск для плода от аравы. Процедура ускоренного выведения лекарственного средства включает в себя проверку того, что концентрация терифлуномида в плазме составляет менее 0,02 мг / л [см. И предупреждения (5.3) и Клиническая фармакология (12.3) ] .

Данные

Данные о животных

В исследовании развития эмбриона беременным крысам вводили лефлуномид во время органогенеза с 7 по 19 день беременности в дозе приблизительно 1/10 от MRHD (на основе AUC при пероральной дозе для матери 15 мг / кг), особенно тератогенные эффекты анофтальм или микроофтальм и внутренняя гидроцефалия, не наблюдалось. В этих условиях воздействия лефлуномид также вызывал снижение массы тела матери и увеличение эмбриолетальности с уменьшением массы тела плода для выживших плодов. В исследовании развития эмбриона беременным кроликам вводили лефлуномид во время органогенеза с 6 до 18 дней беременности в дозе, приблизительно эквивалентной MRHD (на основе AUC при пероральной дозе для матери 10 мг / кг), тератогенное обнаружение слитой диспластики грудины не наблюдалось.

В исследовании развития до и после родов, когда самок крыс лечили лефлуномидом в дозе, составляющей приблизительно 1/100 от MRHD (на основе AUC при дозе для матери 1,25 мг / кг), начиная за 14 дней до спаривания и продолжая до конца лактации, у потомства отмечалось заметное (более 90%) снижение выживаемости в постнатальном периоде.

Лактация

Сводка рисков

Клинические исследования лактации не проводились для оценки присутствия аравы в материнском молоке, воздействия аравы на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или влияния аравы на выработку молока. Из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций у ребенка на грудном вскармливании из Аравы, посоветуйте кормящей женщине прекратить кормление грудью во время лечения аравой.

Самки и самцы репродуктивного потенциала

Арава может причинить вред плоду при приеме во время беременности. Консультировать женщин о потенциальном риске для плода. Консультировать женщин, чтобы немедленно уведомить их поставщика медицинских услуг, если беременность наступает или подозревается во время лечения [см. Использование в конкретных группах населения (8.1) ] .

Женщины, получающие лечение Аравой и желающие забеременеть, должны прекратить прием Аравы и пройти ускоренную процедуру элиминации лекарств, чтобы достичь концентрации терифлуномида в плазме менее 0,02 мг / л (0,02 мкг / мл) [см. И предупреждения (5.3) ] .

Тестирование на беременность

Исключите беременность у женщин репродуктивного потенциала до начала лечения аравой.

контрацепция

Женщины

Консультировать женщин с репродуктивным потенциалом для использования эффективной контрацепции во время лечения с Арава и во время процедуры ликвидации наркотиков до проверки, что концентрация терифлуномида в плазме составляет менее 0,02 мг / л [см. И предупреждения (5.3) ] .

Детская использования

Безопасность и эффективность Arava в педиатрических больных не были установлены.

Безопасность и эффективность препарата Арава при лечении ювенильного идиопатического артрита с полиартикулярным течением (ЮИА) оценивались в одном многоцентровом, двойном слепом, активно контролируемом исследовании у 94 детей (рандомизация 1: 1) с полиартикулярным течением ювенильного идиопатического артрита ( JIA), как определено Американским колледжем ревматологии (ACR). В этой популяции лечение аравой оказалось неэффективным.

Безопасность Аравы была изучена у 74 пациентов с полиартикулярным течением ЮИА в возрасте от 3 до 17 лет (47 пациентов из исследования с активным контролем и 27 из открытого исследования безопасности и фармакокинетики). Наиболее распространенные побочные эффекты включали боль в животе, диарею, тошноту, рвоту, язву в полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, алопецию, сыпь, головную боль и головокружение. Менее распространенные побочные эффекты включали анемию, гипертонию и потерю веса. Четырнадцать педиатрических пациентов испытывали повышение АЛТ и / или АСТ, девять — в 1,2–3 раза выше верхнего предела нормы, пять — в 3–8 раз выше верхнего предела нормы.

Гериатрическое Использование

Из общего числа субъектов в контролируемых клинических испытаниях (испытания 1, 2 и 3) Аравы 234 субъектам было 65 лет и старше [см. Клинические исследования (14) ] . Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось между этими субъектами и более молодыми субъектами, и другой сообщенный клинический опыт не выявил различий в ответах у пожилых и более молодых пациентов, но нельзя исключать возможность повысить чувствительность некоторых людей старшего возраста. Коррекция дозы не требуется у пациентов старше 65 лет.

Печеночная недостаточность

Специализированные исследования влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику лефлуномида не проводились. Учитывая необходимость метаболизма лефлуномида в активные виды, роль печени в элиминации / рециркуляции лекарств и возможный риск повышения токсичности в печени, применение Аравы у пациентов с нарушениями функции печени не рекомендуется.

Почечная недостаточность

Специализированные исследования влияния почечной недостаточности на фармакокинетику лефлуномида не проводились. Учитывая, что почка играет важную роль в устранении наркотиков, следует соблюдать осторожность при назначении Арава этим пациентам.

Передозировка

Были сообщения о хронической передозировке у пациентов, принимающих араву в суточной дозе, до пяти раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, и сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. Неблагоприятные события соответствовали профилю безопасности для Аравы [См. Неблагоприятные реакции (6) ]. Наиболее частыми побочными эффектами были диарея, боль в животе, лейкопения, анемия и повышенные показатели функции печени.

В случае значительной передозировки или токсичности, выполнить ускоренную процедуру устранения наркотиков для ускорения ликвидации [см. И предупреждения (5.3) ] .

Исследования как гемодиализа, так и CAPD (хронического амбулаторного перитонеального диализа) показывают, что терифлуномид, основной метаболит лефлуномида, не подвергается диализу [см. Клиническая фармакология (12.3) ].

Арава Описание

Арава (лефлуномид) является ингибитором синтеза пиримидина. Химическое название для лефлуномида — N- (4´-трифторметилфенил) -5-метилизоксазол-4-карбоксамид. Он имеет эмпирическую формулу C 12 H 9 F 3 N 2 O 2 , молекулярный вес 270,2 и следующую структурную формулу:

Арава доступен для перорального применения в виде таблеток, содержащих 10, 20 или 100 мг активного препарата. В сочетании с лефлуномидом используются следующие неактивные ингредиенты: коллоидный диоксид кремния, кросповидон, гипромеллоза, моногидрат лактозы, стеарат магния, полиэтиленгликоль, повидон, крахмал, тальк, диоксид титана и желтый оксид железа (только 20 мг таблетки).

Арава — клиническая фармакология

Механизм действия

Лефлуномид является иммуномодулирующим агентом изоксазола, который ингибирует дигидрооротатдегидрогеназу (митохондриальный фермент, участвующий в синтезе пиримидина de novo) и обладает антипролиферативной активностью. Несколько экспериментальных моделей in vivo и in vitro продемонстрировали противовоспалительный эффект.

Фармакокинетика

После перорального введения лефлуномид метаболизируется до активного метаболита, терифлуномида, который отвечает по существу за всю активность лефлуномида in vivo . Плазменные концентрации исходного лекарственного средства, лефлуномида, иногда наблюдались в очень низких концентрациях. В исследованиях фармакокинетики лефлуномида прежде всего изучались концентрации активного метаболита, терифлуномида в плазме.

абсорбция

После перорального приема пиковые концентрации терифлуномида наблюдались через 6–12 часов после приема. Из-за очень длительного периода полураспада терифлуномида (18–19 дней) нагрузочная доза 100 мг в течение 3 дней использовалась в клинических исследованиях для облегчения быстрого достижения устойчивых концентраций терифлуномида. Предполагается, что без нагрузочной дозы для достижения стационарных концентраций в плазме потребуется около двух месяцев дозирования. Результирующие концентрации в плазме после нагрузочных доз и продолжающегося клинического введения указывают на то, что концентрации терифлуномида в плазме пропорциональны дозе.

Эффект еды

Совместное применение таблеток лефлуномида с пищей с высоким содержанием жира не оказало значительного влияния на концентрации терифлуномида в плазме.

распределение

Терифлуномид широко связан с белками плазмы (> 99%) и в основном распределяется в плазме. Объем распределения составляет 11 л после однократного внутривенного (в / в) введения.

устранение

Терифлуномид, активный метаболит лефлуномида, имеет средний период полураспада 18–19 дней у здоровых добровольцев. Элиминация терифлуномида может быть ускорена введением холестирамина или активированного угля Без использования ускоренной процедуры отмены лекарственного средства может потребоваться до 2 лет для достижения концентрации терифлуномида в плазме менее 0,02 мг / л из-за индивидуальных различий в клиренсе лекарственного средства [см. И предупреждения (5.3) ] . После однократного внутривенного введения метаболита (терифлуномида) общий клиренс терифлуномида в организме составлял 30,5 мл / ч.

метаболизм

Исследования ингибирования in vitro в микросомах печени человека позволяют предположить, что цитохром P450 (CYP) 1A2, 2C19 и 3A4 участвует в метаболизме лефлуномида. In vivo лефлуномид метаболизируется в один первичный (терифлуномид) и многие второстепенные метаболиты. In vitro терифлуномид не метаболизируется ферментами CYP450 или флавинмоноаминооксидазой. Исходное соединение редко выявляется в плазме.

экскреция

Терифлуномид, активный метаболит лефлуномида, выводится путем прямой желчной экскреции неизмененного препарата, а также почечной экскреции метаболитов. За 21 день 60,1% введенной дозы выводится с калом (37,5%) и мочой (22,6%). После ускоренной процедуры выведения холестирамина было выделено еще 23,1% (в основном, с калом).

Исследования как гемодиализа, так и CAPD (хронического амбулаторного перитонеального диализа) показывают, что терифлуномид не является диализируемым.

Конкретные группы населения

Пол. Не было показано, что пол вызывает последовательное изменение фармакокинетики терифлуномида in vivo .

Курение. Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических испытаний показывает, что у курильщиков клиренс увеличивается на 38% по сравнению с некурящими; однако, никакой разницы в клинической эффективности не было замечено между курильщиками и некурящими.

Исследования взаимодействия с наркотиками

Исследования взаимодействия лекарств проводились как с аравой (лефлуномид), так и с его активным метаболитом терифлуномидом, где метаболит вводили непосредственно испытуемым.

Потенциальное влияние других препаратов на араву

  • Мощные CYP и транспортерные индукторы:

После одновременного введения однократной дозы аравы субъектам, получавшим многократные дозы рифампина, пиковые концентрации терифлуномида были увеличены (~ 40%) по сравнению с теми, которые наблюдали, когда араву давали отдельно [см. Наркотиковые взаимодействия (7) ].

  • Исследование взаимодействия in vivo с аравой и циметидином (неспецифическим слабым ингибитором CYP) продемонстрировало отсутствие значительного влияния на воздействие терифлуномида.

 

Потенциальное влияние Арава на другие лекарства

  • CYP2C8 Субстраты

После повторных доз терифлуномида и однократной дозы 0,25 мг репаглинида наблюдалось увеличение среднего репаглинида С max и AUC (в 1,7 и 2,4 раза соответственно), что позволяет предположить, что терифлуномид является ингибитором CYP2C8 in vivo . Величина взаимодействия может быть выше при рекомендуемой дозе репаглинида [см. Наркотиков взаимодействий (7) ].

  • CYP1A2 Субстраты

Повторные дозы терифлуномида снижали среднее значение C max и AUC кофеина на 18% и 55% соответственно, что позволяет предположить, что терифлуномид может быть слабым индуктором CYP1A2 in vivo .

  • OAT3 Субстраты

После повторных доз терифлуномида наблюдалось увеличение среднего Cfaclor C max и AUC (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), что позволяет предположить, что терифлуномид является ингибитором переносчика органических анионов 3 (OAT3) in vivo [см. Наркотиковые взаимодействия (7). ) ].

  • BCRP и OATP1B1 / 1B3 субстраты

После повторных доз терифлуномида наблюдалось увеличение среднего значения розувастатина C max и AUC (в 2,65 и 2,51 раза соответственно), что позволяет предположить, что терифлуномид является ингибитором переносчика BCRP и полипептида, транспортирующего органический анион 1B1 и 1B3 (OATP1B1 / 1B3) [см. Наркотиков взаимодействий (7) ].

  • Оральные контрацептивы

После повторных приемов терифлуномида наблюдалось увеличение среднего значения этинилэстрадиола C max и AUC до 0–24 (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и левоноргестрела C max и до AUC 0–24 (в 1,33 и 1,41 раза соответственно) [см. Наркотиков взаимодействий (7) ].

  • Терифлуномид не влиял на фармакокинетику бупропиона (субстрат CYP2B6), мидазолама (субстрат CYP3A4), S-варфарина (субстрат CYP2C9), омепразола (субстрат CYP2C19) и метопролола (субстрат CYP2D6).

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

При проведении двухлетнего биоанализа у крыс не наблюдалось никаких признаков канцерогенности при пероральных дозах лефлуномида до максимально переносимой дозы 6 мг / кг (приблизительно 1/40 максимального системного воздействия на человека терифлуномида на основе AUC). Однако у самцов мышей в течение 2-летнего биоанализа отмечалась повышенная заболеваемость лимфомой при пероральной дозе 15 мг / кг, самой высокой из изученных доз (в 1,7 раза больше воздействия терифлуномида на человека, основанного на AUC). В том же исследовании у самок мышей наблюдалось увеличение частоты развития бронхоальвеолярных аденом и карцином, связанных с дозой, начиная с 1,5 мг / кг (приблизительно 1/10 воздействия терифлуномида на человека по данным AUC). Значимость результатов у мышей относительно клинического применения Аравы не известна.

Лефлуномид не был мутагенным в анализе Эймса, внеплановом анализе синтеза ДНК или в анализе мутаций гена HGPRT. Кроме того, лефлуномид не был кластогенным в анализе микроядер мыши in vivo или в цитогенном тесте клеток костного мозга китайского хомячка in vivo . Однако 4-трифторметиланилин (TFMA), минорный метаболит лефлуномида, был мутагенным в анализе Эймса и в анализе мутаций гена HGPRT и был кластогенным в анализе хромосомных аберраций клеток хомяка in vitro . TFMA не был кластогенным в анализе микроядер мыши in vivo или в цитогенном тесте клеток костного мозга китайского хомячка in vivo .

Лефлуномид не оказывал влияния на фертильность или репродуктивную функцию у крыс-самцов или самок при пероральных дозах до 4,0 мг / кг (приблизительно 1/30 воздействия терифлуномида на человека на основе AUC) [см. Использование в конкретных группах населения (8.1 , 8.6) ) .

Клинические исследования

Эффективность Аравы в лечении ревматоидного артрита (РА) была продемонстрирована в трех контролируемых испытаниях, показывающих уменьшение признаков и симптомов и ингибирование структурного повреждения. В двух плацебо-контролируемых испытаниях была продемонстрирована эффективность для улучшения физической функции. В этих испытаниях эффективность была оценена:

1. Уменьшение признаков и симптомов.
Облегчение признаков и симптомов оценивали с использованием индекса респондеров Американского колледжа ревматологии (ACR) 20, который представляет собой совокупность клинических, лабораторных и функциональных показателей при ревматоидном артрите. «Респондент ACR20» — это пациент, у которого наблюдалось улучшение на 20% и в мягких, и в опухших суставах и по 3 из следующих 5 критериев: глобальная оценка врача, глобальная оценка пациента, измерение функциональных способностей [Модифицированная анкета для оценки состояния здоровья (MHAQ)] визуальная аналоговая шкала боли и скорость оседания эритроцитов или С-реактивный белок. «Ответчик ACR20 в конечной точке» — это пациент, который завершил исследование и был респондером ACR20 по завершении исследования.
2. Ингибирование структурного повреждения.
Ингибирование структурного повреждения по сравнению с контролем оценивали с использованием показателя остроты, составной оценки эрозий рентгеновского излучения и сужения суставного пространства в руках / запястьях и передних лапах.
3. Улучшение физической функции
Улучшение физической функции оценивалось с использованием вопросника по оценке состояния здоровья (HAQ) и краткой формы обследования медицинских результатов (SF-36).

Во всех исследованиях Аравы участники в возрасте не менее 18 лет и в функциональном классе ARA I, II или III получали начальную нагрузочную дозу 100 мг лефлуномида в день в течение трех дней, а затем 20 мг в день в дальнейшем.

Критерии исключения включали пациентов с повышенной чувствительностью в анамнезе к исследуемому препарату; женщины, которые были беременны или кормили грудью, а также мужчины или женщины детородного возраста и потенциального возраста, которые не получали противозачаточные средства в течение по крайней мере 4 недель до начала исследования и должны сохраняться в течение всего исследования и в течение по крайней мере 6 месяцев после прекращения лечения; Пациенты с анамнезом воспалительных заболеваний, нарушениями функции почек или печени, сердечной недостаточностью, врожденным или приобретенным иммунодефицитом, нарушениями свертываемости крови или недавними серьезными травматическими повреждениями; пациенты, принимающие внутрисуставные или системные сопутствующие препараты, которые могут повлиять на безопасность и / или эффективность исследуемого препарата.

Испытание 1

Исследование 1, 2-летнее исследование, рандомизированное 482 пациента с активным РА продолжительностью не менее 6 месяцев до 20 мг / день лефлуномида (n = 182), увеличение метотрексата 7,5 мг / неделя до 15 мг / неделя (n = 182) или плацебо (n = 118). Все пациенты получали Фолат в дозе 1 мг 2 раза в день. Первичный анализ проводился через 52 недели при слепом лечении до 104 недель.

В целом, 235 из 508 рандомизированных пролеченных пациентов (482 в анализе первичных данных и еще 26 пациентов) продолжили лечение в течение 12 месяцев после двойного слепого лечения (98 лефлуномид, 101 метотрексат, 36 плацебо). Доза лефлуномида продолжалась 20 мг / день, а доза метотрексата могла быть увеличена до 20 мг / неделя. В общей сложности 190 пациентов (83 лефлуномида, 80 метотрексата, 27 плацебо) прошли 2 года двойного слепого лечения.

Испытание 2

В исследовании 2 рандомизировали 358 пациентов с активным РА до 20 мг / день лефлуномида (n = 133), 2,0 г сульфасалазина / день (n = 133) или плацебо (n = 92). Продолжительность лечения составила 24 недели. Продолжением исследования было необязательное слепое продолжение испытания 2 в течение 6 месяцев без группы плацебо, что привело к 12-месячному сравнению лефлуномида и сульфасалазина.

Из 168 пациентов, которые прошли 12 месяцев лечения, 146 пациентов (87%) вошли в 1-летнее дополнительное исследование двойного слепого активного лечения; (60 лефлуномид, 60 сульфасалазин, 26 плацебо / сульфасалазин). Пациенты продолжали принимать те же суточные дозы лефлуномида или сульфасалазина, которые они принимали по завершении испытания 2. В общей сложности 121 пациент (53 лефлуномида, 47 сульфасалазина, 21 плацебо / сульфасалазин) завершил 2-летнее двойное слепое лечение.

Испытание 3

Испытание 3 рандомизированных 999 пациентов с активным РА до лефлуномида 20 мг / день (n = 501) или метотрексата в дозе 7,5 мг / неделя с увеличением до 15 мг / неделя (n = 498). Добавки фолата использовались у 10% пациентов. Продолжительность лечения составила 52 недели.

Из 736 пациентов, которые завершили 52 недели лечения в испытании 3, 612 (83%) вошли в двойное слепое 1-летнее дополнительное исследование (292 лефлуномида, 320 метотрексата). Пациенты продолжали принимать ту же суточную дозу лефлуномида или метотрексата, которую они принимали по завершении испытания 3. Были 533 пациента (256 лефлуномидов, 277 метотрексата), которые прошли 2 года двойного слепого лечения.

Результаты клинических испытаний

Клинический ответ

Ответчик ACR20 на уровне конечной точки показан на рисунке 1. Арава статистически значимо превосходил плацебо в снижении признаков и симптомов РА с помощью первичного анализа эффективности, ответчик ACR20 на конечной точке, в исследовании 1 исследования (на первичной конечной точке 12 месяцев) и Испытание 2 (в конечной точке 6 месяцев). Ответчик ACR20 в конечных точках при лечении аравой был постоянным в течение 6 и 12 месяцев исследований (41 — 49%). Не было выявлено последовательных различий между лефлуномидом и метотрексатом или между лефлуномидом и сульфасалазином. Эффект лечения аравой был очевиден к 1 месяцу, стабилизировался к 3-6 месяцам и продолжался в течение всего курса лечения, как показано на рисунке 1.

Рисунок 1. Процент респондеров ACR20 в конечной точке у пациентов с активным RA в исследованиях 1, 2 и 3

В таблице 4 показаны результаты компонентов критериев ответа ACR для испытания 1, испытания 2 и испытания 3. Арава значительно превосходила плацебо во всех компонентах критериев ответа ACR в исследовании 1 и испытании 2. Кроме того, Арава был значительно превосходит плацебо в улучшении утренней жесткости, показателя активности заболевания РА, не включенного в критерии ответа ACR. Не было выявлено последовательных различий между Аравой и активными компараторами.

Ответ физической функции

Анкета оценки здоровья (HAQ) оценивает физическую функцию пациента и степень инвалидности. Среднее изменение функциональной способности по сравнению с исходным уровнем, измеренное индексом инвалидности HAQ (HAQ DI) в 6 и 12-месячном плацебо и в активном контролируемом исследовании, показано на рисунке 4. Арава статистически значимо превосходил плацебо в улучшении физической функции. Превосходство над плацебо было последовательно продемонстрировано во всех восьми подшкалах HAQ DI (одевание, вставание, прием пищи, ходьба, гигиена, охват, хватка и занятия) в обоих плацебо-контролируемых исследованиях.

Краткая форма обзора медицинских результатов 36 (SF-36), типовой вопросник качества жизни, связанный со здоровьем, дополнительно касается физической функции. В испытании 1, через 12 месяцев, Арава обеспечил статистически значимые улучшения по сравнению с плацебо в Сводке физических компонентов (PCS).

Рисунок 4. Изменение показателя функциональных способностей у пациентов с активным РА в исследованиях 1, 2 и 3 *

Хранить при 25 ° C (77 ° F); экскурсии разрешены при температуре от 15 до 30 ° C (от 59 до 86 ° F) [см. USP-контролируемую комнатную температуру]. Беречь от света.

Информация для пациентов

Эмбрио-фетальная токсичность

Посоветуйте женщинам репродуктивный потенциал

  • Из потенциального вреда для плода, если Arava принимается во время беременности.
  • Немедленно уведомить своего лечащего врача, если наступает беременность или есть подозрения.
  • Использовать эффективную контрацепцию во время лечения Аравой и до тех пор, пока не будет подтверждено, что концентрация плазмы активного метаболита (терифлуномида) составляет менее 0,02 мг / л [см. И предупреждения (5.1 , 5.3) , Использование в конкретных группах населения (8.1 , 8.3) , Клинические исследования). Фармакология (12,3) .

Реестр подверженности беременности

Существует реестр воздействия беременности, который отслеживает результаты беременности у женщин, подвергшихся воздействию аравы во время беременности [см. Использование в конкретных группах населения (8.1) ].

Лактация

Консультировать кормящих женщин, чтобы прекратить грудное вскармливание во время лечения с Arava [см. Использование в конкретных группах населения (8.2) ].

Консультировать пациентов о возможности редких, серьезных кожных реакций. Попросите пациентов своевременно сообщать, если у них появляется кожная сыпь или поражения слизистой оболочки.

Консультировать пациентов о потенциальных гепатотоксических эффектов Арава и необходимости мониторинга ферментов печени. Попросите пациентов сообщать, если у них развиваются такие симптомы, как необычная усталость, боль в животе или желтуха.

Консультировать пациентов, что у них может развиться снижение их показателей крови и должны иметь частый гематологический мониторинг. Это особенно важно для пациентов, которые получают другую иммуносупрессивную терапию одновременно с Аравой, которые недавно прекратили такую ​​терапию перед началом лечения Аравой, или у которых в анамнезе была значительная гематологическая аномалия. Попросите пациентов своевременно сообщать, если они замечают симптомы, согласующиеся с панцитопенией, такие как легкие кровоподтеки или кровотечение, рецидивирующие инфекции, лихорадка, бледность или необычная усталость.

Информируйте пациентов о ранних предупреждающих признаках интерстициального заболевания легких и попросите их немедленно связаться с врачом, если эти симптомы появляются или ухудшаются во время терапии.

Дата выхода: февраль 2016

Санофи-Авентис США, ООО
Бриджуотер, Нью-Джерси 08807
© 2016 Санофи-Авентис США, ООО

ОСНОВНАЯ ДИСПЛЕЙНАЯ ПАНЕЛЬ — 10 мг коробка

НДЦ 0088-2160-30

Арава ®
Таблетки

лефлуномида

10 мг

НЕГАБАРИТНЫЙ КОНТЕЙНЕР
ДЛЯ ЛЕГКОСТИ ПАЦИЕНТОВ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

30 таблеток

санофи авентис

ОСНОВНАЯ ДИСПЛЕЙНАЯ ПАНЕЛЬ — 20 мг коробка

НДЦ 0088-2161-30

Арава ®
Таблетки

лефлуномида

20 мг

НЕГАБАРИТНЫЙ КОНТЕЙНЕР
ДЛЯ ЛЕГКОСТИ ПАЦИЕНТОВ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

30 таблеток

санофи авентис

ОСНОВНАЯ ДИСПЛЕЙНАЯ ПАНЕЛЬ — коробка 100 мг

0088-2162-33
Rx только

Арава ®
Таблетки

лефлуномида

100 мг

Набор для
начального дозирования ОБРАЗЕЦ ФИЗИКА — НЕ ПРОДАЕТСЯ

Помните: прежде чем принимать таблетки в этой упаковке, заполняйте рецепт Аравы ®
.

Пожалуйста, смотрите прилагаемую дополнительную важную информацию.

Содержит три таблетки по 100 мг

санофи авентис

Таблица 4. Среднее изменение компонентов индекса респондера ACR у пациентов с активным RA в исследованиях 1, 2 и 3 *

 

Купить Арава по ссылке https://www.piluli.info/shop/kupit-arava-v-kieve/ на Пилюли