Тоцилизумаб не предотвращает интубацию и смерть при COVID-19

Новости HealthDay — Согласно исследованию, опубликованному 21 октября в Медицинском журнале Новой Англии, для госпитализированных пациентов средней степени тяжести с COVID-19 тоцилизумаб неэффективен для предотвращения интубации или смерти .

Джон Х. Стоун, доктор медицинских наук, магистр здравоохранения из Массачусетской больницы общего профиля в Бостоне, и его коллеги провели рандомизированное исследование с участием пациентов с подтвержденной инфекцией, вызванной коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома, гипервоспалительными состояниями и, по крайней мере, двумя из следующих: лихорадка, легочные инфильтраты и потребность для дополнительного кислорода для поддержания насыщения кислородом> 92%. Двести сорок три пациента были случайным образом распределены для получения либо стандартной помощи плюс разовая доза тоцилизумаба, либо плацебо в соотношении 2: 1.

Исследователи обнаружили, что отношение рисков для интубации или смерти составляло 0,83 (95% доверительный интервал от 0,38 до 1,81; P = 0,64) для тоцилизумаба по сравнению с плацебо, а для обострения заболевания отношение рисков составляло 1,11 (95% доверительный интервал, 0,59). до 2,10; P = 0,73). Через 14 дней у 18,0 и 14,9% пациентов в группах тоцилизумаба и плацебо, соответственно, наблюдалось обострение заболевания. Среднее время до прекращения дополнительной подачи кислорода составляло 5,0 и 4,9 дня в группах тоцилизумаба и плацебо, соответственно ( P = 0,69). Через 14 дней 24,6 и 21,2% пациентов, получавших тоцилизумаб и плацебо, соответственно, все еще получали дополнительный кислород. У пациентов, получавших тоцилизумаб, было меньше серьезных инфекций по сравнению с плацебо.

 

«Мы очень четко продемонстрировали, что для пациентов с изучаемой нами тяжестью заболевания использование блокады рецепторов IL-6 не является оправданным», — говорится в заявлении Стоуна.

Исследование финансировалось компанией Genentech, производителем тоцилизумаба.

 

Эффективность тоцилизумаба у пациентов, госпитализированных с Covid-19

 

 

Эффективность блокады рецепторов интерлейкина-6 у госпитализированных пациентов с коронавирусной болезнью 2019 (Covid-19), которые не получают ИВЛ, неясна.

МЕТОДЫ

Мы провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов с подтвержденной инфекцией тяжелого острого респираторного синдрома, вызванной коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), гипервоспалительными состояниями и как минимум двумя из следующих признаков: лихорадка (температура тела> 38 ° C), легочные инфильтраты или потребность в дополнительном кислороде для поддержания насыщения кислородом более 92%. Пациенты были случайным образом распределены в соотношении 2: 1 для получения стандартной помощи плюс разовая доза тоцилизумаба (8 мг на килограмм массы тела) или плацебо. Первичным исходом была интубация или смерть, оцененная с помощью анализа времени до события. Вторичными исходами эффективности были клиническое ухудшение и прекращение приема дополнительного кислорода среди пациентов, которые получали его на исходном уровне, оба оценивались в анализе времени до события.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Мы набрали 243 пациента; 141 (58%) были мужчинами и 102 (42%) женщинами. Средний возраст составил 59,8 года (от 21,7 до 85,4), и 45% пациентов были латиноамериканцами или латиноамериканцами. Отношение рисков интубации или смерти в группе тоцилизумаба по сравнению с группой плацебо составило 0,83 (95% доверительный интервал [ДИ], 0,38–1,81; P = 0,64), а отношение рисков ухудшения заболевания составило 1,11 (95% ДИ. От 0,59 до 2,10; P = 0,73). Через 14 дней у 18,0% пациентов в группе тоцилизумаба и у 14,9% пациентов в группе плацебо наблюдалось обострение заболевания. Среднее время до прекращения дополнительной подачи кислорода составляло 5,0 дней (95% ДИ от 3,8 до 7,6) в группе тоцилизумаба и 4,9 дня (95% ДИ от 3,8 до 7,8) в группе плацебо (P = 0,69). Через 14 дней 24,6% пациентов в группе тоцилизумаба и 21. 2% пациентов в группе плацебо все еще получали дополнительный кислород. У пациентов, получавших тоцилизумаб, было меньше серьезных инфекций, чем у пациентов, получавших плацебо.

ВЫВОДЫ

Тоцилизумаб оказался неэффективным для предотвращения интубации или смерти умеренно больных госпитализированных пациентов с Covid-19. Однако нельзя исключать некоторую пользу или вред, поскольку доверительные интервалы для сравнений эффективности были широкими. (Финансируется Genentech; номер ClinicalTrials.gov, NCT04356937. открывается в новой вкладке.)

Инфекции, вызванные тяжелым острым респираторным синдромом коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), вирусом, вызывающим коронавирусную болезнь 2019 года (Covid-19), в настоящее время насчитывают более 7 миллионов в Соединенных Штатах. 1 На пике пандемии на сегодняшний день более 1000 американцев умирали от Covid-19 каждый день, и более 214000 умерли по состоянию на 13 октября 2020 г. После инкубационного периода острая вирусная фаза у пациентов с симптоматическим Covid-19 19 обычно проявляется гриппоподобными симптомами. У некоторых заболевание прогрессирует до гипоксической дыхательной недостаточности. 2,3 Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что патофизиологической основой этого глубокого снижения является тяжелая воспалительная реакция, напоминающая синдром высвобождения цитокинов. 4,5На этой фазе у пациентов наблюдаются заметно аномальные воспалительные маркеры, включая повышенные уровни интерлейкина-6, ферритина и С-реактивного белка в сыворотке. 6–9 Более высокие концентрации интерлейкина-6 в сыворотке связаны с более высокими уровнями виремии SARS-CoV-2, 10 длительным выделением вирусной РНК, 11 переходом на искусственную вентиляцию легких, 12 и смертью. 13 Эти результаты привели нас к предположению , что интерлейкин-6 рецептор блокады может прервать этот воспалительный каскад на решающем этапе.

Доказательства нерандомизированных исследований и открытых исследований противоречивы, 14–33, а опубликованные результаты рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований отсутствуют. Мы провели инициированное исследователем исследование тоцилизумаба Бостонского консорциума по COVID-19 (BACC), рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое испытание тоцилизумаба, вводимого на относительно ранней стадии заболевания, с целью предотвращения прогрессирования Covid-19. . Мы предположили, что раннее вмешательство с блокадой рецептора интерлейкина-6 может ограничить прогрессирование до гипоксемической дыхательной недостаточности или смерти, снизить риск клинического ухудшения и сократить продолжительность дополнительного использования кислорода.

Методы

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Мы провели исследование в семи больницах Бостона. Испытание было одобрено наблюдательным советом учреждения Mass General Brigham и проводилось в соответствии с руководящими принципами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларацией. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие в соответствии с инструкциями учреждения. Исследователи разработали исследование, собрали данные и провели анализ. Genentech профинансировал исследование и предоставил тоцилизумаб, но не сыграл никакой роли в анализе данных, интерпретации данных или написании рукописи. Авторы ручаются за точность и полноту данных, а также за верность испытания протоколу., доступный с полным текстом этой статьи на NEJM.org. За испытанием наблюдала комиссия по мониторингу данных и безопасности. В написании присланной рукописи принимали участие все авторы. Никто, не являющийся автором, не участвовал в написании рукописи.

ПАЦИЕНТЫ

Пациенты соответствовали критериям включения в исследование, если им было от 19 до 85 лет и у них была инфекция SARS-CoV-2, подтвержденная либо с помощью полимеразной цепной реакции носоглоточного мазка, либо с помощью анализа сывороточных антител IgM. Пациенты должны были иметь как минимум два из следующих признаков: лихорадка (температура тела> 38 ° C) в течение 72 часов до включения в исследование, легочные инфильтраты или потребность в дополнительном кислороде для поддержания насыщения кислородом выше 92%. По крайней мере , один из следующих лабораторных критериев также должны были быть выполнены: С-реактивного белка выше , чем 50 мг на литр, ферритина уровень выше , чем 500 нг на миллилитр, A d-уровень димера выше 1000 нг на миллилитр или уровень лактатдегидрогеназы выше 250 Ед на литр. Пациенты были исключены, если они получали дополнительный кислород со скоростью, превышающей 10 литров в минуту, если у них была недавняя история лечения биологическими агентами или низкомолекулярной иммуносупрессивной терапией, если они получали другую иммуносупрессивную терапию, которая, по мнению исследователя, их с повышенным риском инфекции или если у них был дивертикулит. Полный список критериев входа приведен в протоколе.

РАНДОМИЗАЦИЯ И ЛЕЧЕНИЕ

Пациенты были случайным образом распределены в соотношении 2: 1 для получения стандартной помощи плюс однократная доза тоцилизумаба (8 мг на килограмм веса тела, вводимого внутривенно, но не более 800 мг) или плацебо; рандомизация проводилась с произвольно переставленными блоками размером 3 и 6. Рандомизация была стратифицирована в соответствии с местом. Введение тоцилизумаба или плацебо обычно завершалось в течение 3 часов после получения информированного согласия.

СОПУТСТВУЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ

Результаты исследования адаптивного лечения Covid-19 (ACTT-1) ремдесивира 34 стали известны в ходе этого исследования, но результаты исследования рандомизированной оценки терапии Covid-19 (RECOVERY) 35 относительно эффективности дексаметазона были объявлены позже. Таким образом, некоторые пациенты получали ремдесивир в качестве сопутствующего лечения, в то время как ни один из пациентов не получал дексаметазон. Противовирусная терапия, гидроксихлорохин и глюкокортикоиды были разрешены в качестве сопутствующего лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Первичным результатом была интубация (или смерть для пациентов, умерших до интубации) после введения тоцилизумаба или плацебо, оцененная с помощью анализа времени до события. Первым вторичным результатом было клиническое ухудшение, определенное на основе порядковой шкалы клинического улучшения. Баллы по шкале определялись следующим образом: 1, выписан или готов к выписке; 2, в больничной палате (или готовой к работе) без отделения интенсивной терапии и без дополнительного кислорода; 3, в больничной палате (или готовой к работе), кроме отделения интенсивной терапии, и получает дополнительный кислород; 4, в отделении интенсивной терапии или в больничном отделении без реанимации и получающих неинвазивную вентиляцию легких или высокопоточный кислород; 5 — в отделении интенсивной терапии, интубированы и получают искусственную вентиляцию легких; 6, в отделении интенсивной терапии и получающих экстракорпоральную мембранную оксигенацию или механическую вентиляцию легких и дополнительную поддержку органов; и 7, смерть (Таблица S2 вДополнительное приложение , доступно на NEJM.org). Ухудшение определялось как увеличение по крайней мере на 1 балл среди пациентов, получавших дополнительный кислород на исходном уровне, или как минимум на 2 балла среди тех, кто не получал дополнительный кислород на исходном уровне. Вторым вторичным результатом было прекращение дополнительного кислорода среди пациентов, которые получали его на исходном уровне. Оба вторичных исхода оценивались с помощью анализа времени до события. Данные пациентов, у которых не было событий в конце периода наблюдения, подвергались цензуре через 28 дней (для первичного и первого вторичного результата) или через 29 дней (для второго вторичного результата). Данные пациентов, с которыми невозможно было связаться для 28-дневного наблюдения, были подвергнуты цензуре при выписке из больницы.

Третичные исходы были связаны с другими анализами времени до события (например, улучшение, выписка или смерть), анализом продолжительности (использование дополнительного кислорода, получение искусственной вентиляции легких) и бинарными исходами (госпитализация в отделение интенсивной терапии [ОИТ ] или смерть). Исследовательский анализ рассматривал взаимосвязь между уровнями воспалительных биомаркеров, демографическими и клиническими особенностями и результатами эффективности.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Мы предположили, что риск инвазивной искусственной вентиляции легких или смерти в течение 28 дней будет 30% в группе плацебо 12 и что риск с тоцилизумабом будет снижен до 15%. В общей сложности с 243 пациентами у нас было 80% мощности для обнаружения такой разницы с использованием лог-рангового теста, предполагая двусторонние тесты и уровень значимости 0,05. Был проведен слепой промежуточный анализ безопасности.

Планы статистического анализа и управления данными включены в протокол на NEJM.org. Первичный анализ эффективности был сосредоточен на модифицированной популяции пациентов, которым назначено лечение, которая определялась как все пациенты, прошедшие рандомизацию и получавшие тоцилизумаб или плацебо до интубации или смерти. Популяция безопасности включала всех пациентов, прошедших рандомизацию и получавших тоцилизумаб или плацебо. Для первичных и вторичных исходов группы лечения сравнивали с использованием лог-ранговых тестов, стратифицированных по месту. Были объединены три самых маленьких участка. Различия между группами лечения оценивались как отношения рисков с 95% доверительным интервалом на основе стратифицированных моделей пропорциональных рисков Кокса. Оценки процента пациентов, у которых были события в определенные моменты времени, основывались на соответствующих кривых Каплана-Мейера. Предположение о пропорциональных рисках было подтверждено с помощью тестов корреляции между взвешенными остатками по Шенфельду и временем событий.

Единичный первичный анализ был выполнен с критерием статистической значимости, определяемым как двустороннее значение P менее 0,05. Тестирование двух вторичных результатов эффективности проводилось с поправкой Бонферрони – Холма, чтобы гарантировать общий двусторонний уровень значимости менее 0,05. Никакие поправки на множественность не использовались для третичного и исследовательского анализов. Доверительные интервалы не корректировались для множественных сравнений и не могут использоваться для вывода эффектов. Мы изучили, варьировалось ли влияние лечения на первичный исход в подгруппах, определенных на основе демографических или клинических факторов риска неблагоприятных исходов по Covid-19. Модификация эффекта от лечения оценивалась в отдельных моделях взаимодействия для каждого фактора риска. Каждая модель была стратифицирована по сайту и включала возраст (> 65 или ≤65 лет), пол, Латиноамериканская или латиноамериканская этническая группа и раса (белая или небелая) как коварианты. Мы также оценили связь между этими факторами риска и первичным результатом в отдельных моделях основных эффектов со стратификацией и ковариантной корректировкой.

Полученные результаты

ПАЦИЕНТЫ

Скрининг, рандомизация и результаты.Исходные характеристики пациентов.

В период с 20 апреля по 15 июня 2020 года в исследование было включено 243 пациента; 161 пациент получил тоцилизумаб и 81 получил плацебо ( рис. 1 ). Один пациент, который был интубирован до приема плацебо, был исключен из модифицированной популяции пациентов, которым назначено лечение, но был включен в группу безопасности. Исходные характеристики пациентов представлены в таблице 1 . В модифицированной популяции, намеренной лечиться, 141 пациент (58%) составлял мужчина и 102 пациента (42%) — женщины. Средний возраст составил 59,8 года (межквартильный размах от 45,3 до 69,4). Самому младшему пациенту было 21,7 года, а самому старшему — 85,4 года. В общей популяции исследования 45% пациентов были латиноамериканцами или латиноамериканцами, 16% — чернокожими и 43% — белыми.

Индекс массы тела (вес в килограммах, разделенный на квадрат роста в метрах) был не менее 30 у 51% пациентов на исходном уровне, 49% пациентов имели гипертонию и 31% имели сахарный диабет. В общей сложности 194 пациента (80%) были госпитализированы в больничные палаты вне отделения интенсивной терапии и получали дополнительный кислород (≤6 литров в минуту), подаваемый через носовую канюлю, для поддержания насыщения кислородом более 92%; 10 (4%) получали кислород с высокой скоростью потока (> 6 и ≤10 литров в минуту, подаваемого любым устройством); и 38 (16%) не получали дополнительный кислород на исходном уровне. Средняя концентрация С-реактивного белка составляла 110,0 мг на литр (межквартильный размах от 64,9 до 175,3); ферритин, 708 нг на миллилитр (межквартильный интервал от 411 до 1225); d-димер, 884 нг на миллилитр (межквартильный интервал от 527 до 1730); и лактатдегидрогеназа, 340 Ед на литр (межквартильный интервал от 289 до 413).

Аналогичный процент пациентов в двух группах получал ремдесивир, гидроксихлорохин или глюкокортикоиды. Ремдесивир был назначен 77 пациентам (53 [33%] в группе тоцилизумаба и 24 [29%] в группе плацебо). Гидроксихлорохин был назначен 9 пациентам (6 [4%] в группе тоцилизумаба и 3 [4%] в группе плацебо). Глюкокортикоиды были назначены 23 пациентам (18 [11%] в группе тоцилизумаба и 5 [6%] в группе плацебо).

ПЕРВИЧНЫЙ РЕЗУЛЬТАТ

Время до наступления события в модифицированной популяции, собирающейся лечиться.Каплан – Мейер Анализ результатов эффективности.

Всего 27 пациентов (11,2%) были интубированы в течение 28 дней или умерли до интубации ( таблица 2 ). На 28-й день 17 пациентов (10,6%) в группе тоцилизумаба и 10 пациентов (12,5%) в группе плацебо были интубированы или умерли (11 были интубированы и 6 умерли без интубации в группе тоцилизумаба; 8 были интубированы и 2 умерли, не будучи интубированы в группе плацебо). Кривые Каплана-Мейера для времени до интубации или смерти показаны на рисунке 2A.. Отношение рисков для события с первичным исходом в группе тоцилизумаба составило 0,83 (95% доверительный интервал [ДИ] от 0,38 до 1,81; P = 0,64 по логранговому критерию). Отношение рисков также оценивалось с поправкой на возраст, пол, расу, латиноамериканскую или латиноамериканскую этническую группу, статус диабета и исходную концентрацию интерлейкина-6 в сыворотке. Скорректированное отношение рисков составило 0,66 (95% ДИ от 0,28 до 1,52). Разница между скорректированными и нескорректированными отношениями рисков в первую очередь связана с большим процентом пожилых пациентов в группе тоцилизумаба.

ВТОРИЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Кривые Каплана-Мейера для времени до ухудшения по порядковой шкале клинического улучшения показаны на рисунке 2B . Отношение рисков ухудшения в группе тоцилизумаба по сравнению с группой плацебо составляло 1,11 (95% ДИ, 0,59–2,10; P = 0,73 по логарифмическому критерию) ( таблица 2). Скорректированное отношение рисков составило 0,88 (95% ДИ, 0,45–1,72). Через 14 дней у 18,0% пациентов в группе тоцилизумаба и у 14,9% пациентов в группе плацебо наблюдалось ухудшение заболевания, как измерено по порядковой шкале. Через 28 дней процентное соотношение составило 19,3% и 17,4% соответственно.

Кривые Каплана-Мейера для времени до прекращения приема дополнительного кислорода среди пациентов, получавших его на исходном уровне, показаны на рисунке 2C.. Отношение рисков для прекращения приема через 28 дней в группе тоцилизумаба по сравнению с группой плацебо составило 0,94 (95% ДИ, 0,67–1,30; P = 0,69 по логранговому критерию). Скорректированное отношение рисков составило 0,95 (95% ДИ, 0,67–1,33). Среднее время до прекращения дополнительного кислорода среди пациентов, которые получали его на исходном уровне, составляло 5,0 дней (межквартильный размах от 3,8 до 7,6) в группе тоцилизумаба и 4,9 дня (межквартильный диапазон от 3,8 до 7,8) в группе плацебо. Через 14 дней 75,4% пациентов в группе тоцилизумаба и 78,8% в группе плацебо больше не получали дополнительный кислород. Через 28 дней процентное соотношение составило 82,6% и 84,9% соответственно.

ТРЕТИЧНЫЕ И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Продолжительность исходов и поступление в отделение интенсивной терапии или смерть в модифицированной популяции, собирающейся лечиться.

Результаты третичной эффективности показаны в таблицах 2 и 3.. Ни один из результатов существенно не отличался между группами лечения. Среднее время до улучшения составляло 6,0 дней (95% ДИ, от 5,0 до 6,0) в группе тоцилизумаба и 5,0 дней (95% ДИ, 4,0–7,0) в группе плацебо. Средняя продолжительность использования дополнительного кислорода после введения тоцилизумаба составляла 4,0 дня; соответствующий показатель в группе плацебо составлял 3,9 дня. Среди 233 пациентов, которые не находились в отделении интенсивной терапии при включении, 25 пациентов (15,9%) в группе тоцилизумаба и 12 пациентов (15,8%) в группе плацебо были либо помещены в отделение интенсивной терапии, либо умерли до поступления в отделение интенсивной терапии. Среди 19 интубированных пациентов продолжительность ИВЛ существенно не различалась между группами (средняя продолжительность — 15,0 дней в группе тоцилизумаба и 27,9 дней в группе плацебо). Среднее время до выписки составляло 6. 0 дней в обеих группах. Результаты исследовательских анализов изменений концентраций маркеров воспаления с течением времени показаны в таблице S3.

АНАЛИЗЫ ПАЦИЕНТОВ И ПОДГРУППЫ ЛЕЧЕНИЯ

Многофакторные скорректированные модели показали, что пациенты старше 65 лет подвергались большему риску прогрессирования до интубации или смерти, чем пациенты более молодого возраста (отношение рисков 3,11; 95% ДИ 1,36–7,10). Кроме того, у пациентов с исходными концентрациями интерлейкина-6 в сыворотке выше 40 пг на миллилитр вероятность прогрессирования выше, чем у пациентов с исходными концентрациями 40 пг на миллилитр или ниже (отношение рисков 3,03; 95% ДИ 1,34–6,83). Факторы, которые не влияли на риск интубации или смерти, включали мужской пол (отношение рисков, 1,27; 95% ДИ, от 0,57 до 2,81), испаноязычную или латиноамериканскую этническую группу (отношение рисков, 1,16; 95% ДИ, 0,47 до 2,85) ожирение (отношение рисков 1,32; 95% ДИ от 0,60 до 2,90), диабет (отношение рисков 1,55; 95% ДИ от 0,69 до 3,48) и лечение ремдесивиром (отношение рисков 1,95; 95% ДИ от 0,86 до 4,44 ).

БЕЗОПАСНОСТЬ

Неблагоприятные события у безопасного населения.

Нежелательные явления показаны в таблице 4 . Новых сигналов безопасности для тоцилизумаба не поступало. Нейтропения развилась у 22 пациентов в группе тоцилизумаба по сравнению только с 1 пациентом в группе плацебо (P = 0,002), но серьезные инфекции возникли у меньшего числа пациентов в группе тоцилизумаба (13 [8,1%] против 14 [17,3%]) ; P = 0,03). В группе тоцилизумаба было 36 серьезных нежелательных явлений, в общей сложности у 28 пациентов. Из этих 36 серьезных нежелательных явлений 25 были сочтены исследователями не связанными с тоцилизумабом, а 11 — связанными или возможно связанными. В группе плацебо было 38 серьезных нежелательных явлений, произошедших у 12 пациентов; 35 событий были сочтены не связанными с плацебо, а 3 — связанными или возможно связанными. Все серьезные нежелательные явления перечислены в Таблица 4 . Они также перечислены отдельно с дополнительными описаниями в Таблице S5.

Обсуждение

Наши данные не подтверждают идею о том, что ранняя блокада рецепторов интерлейкина-6 является эффективной стратегией лечения умеренно больных пациентов, госпитализированных с Covid-19. Гипотеза, лежащая в основе нашего исследования, заключалась в том, что блокада рецептора интерлейкина-6 у пациентов с заболеванием, которое еще не привело к интубации, нарушит цитокиновый шторм, связанный с Covid-19, тем самым предотвращая самые тяжелые последствия заболевания. Результаты этого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что это вмешательство не оказало значительного влияния на риск интубации или смерти, на ухудшение состояния болезни, на время до прекращения дополнительного кислорода или на любой из изученных нами исходов эффективности. . Однако из-за ширины доверительных интервалов для наших сравнений эффективности

Наши результаты контрастируют с результатами нескольких открытых исследований и нерандомизированных серий случаев, некоторые из которых предполагают, что блокада рецептора интерлейкина-6 оказывает существенное положительное влияние на пациентов с Covid-19. Сообщенные, но до сих пор неопубликованные результаты небольшого числа других рандомизированных исследований обескураживают. 36,37Объяснение неспособности тоцилизумаба существенно повлиять на клинические результаты в нашем исследовании неясно. Одна из возможностей заключается в том, что интерлейкин-6 и другие воспалительные белки, повышенные уровни которых наблюдаются у пациентов с Covid-19, представляют собой реакцию хозяина на инфекцию, аналогичную повышению уровней цитокинов, наблюдаемых у пациентов с эндокардитом, сепсисом и другими инфекции, а не компоненты самоусиливающейся воспалительной петли, подавление которой будет полезно. Независимо от объяснения, наши результаты в контексте информации о других рандомизированных слепых испытаниях блокады рецепторов интерлейкина-6 в значительной степени подрывают концепцию того, что этот антицитокиновый подход является полезной стратегией лечения для предотвращения эволюции Covid-19 от умеренного до умеренного. тяжелое состояние. Остается возможно, тем не менее, те группы пациентов, которые отличаются от целевой группы нашего исследования, могут получить пользу от блокады рецептора интерлейкина-6. Также возможно, что другие антицитокиновые подходы или исследования, в которых используются альтернативные противовоспалительные или противовирусные стратегии (или комбинации этих стратегий), покажут большую эффективность, чем мы показали. Однако общий опыт блокады рецепторов интерлейкина-6 подчеркивает, что любой такой подход должен быть подвергнут рандомизированным слепым испытаниям. Более того, такие исследования следует проводить на ранних этапах оценки каждой стратегии, до ее широкого применения. Также возможно, что другие антицитокиновые подходы или исследования, в которых используются альтернативные противовоспалительные или противовирусные стратегии (или комбинации этих стратегий), покажут большую эффективность, чем мы показали. Однако общий опыт блокады рецепторов интерлейкина-6 подчеркивает, что любой такой подход должен быть подвергнут рандомизированным слепым испытаниям. Более того, такие исследования следует проводить на ранних этапах оценки каждой стратегии, до ее широкого применения. Также возможно, что другие антицитокиновые подходы или исследования, в которых используются альтернативные противовоспалительные или противовирусные стратегии (или комбинации этих стратегий), покажут большую эффективность, чем мы показали. Однако общий опыт блокады рецепторов интерлейкина-6 подчеркивает, что любой такой подход должен быть подвергнут рандомизированным слепым испытаниям. Более того, такие исследования следует проводить на ранних этапах оценки каждой стратегии, до ее широкого применения.38

Наши результаты подтвердили связь между пожилым возрастом и плохими исходами при Covid-19, но не выявили отдельных влияний пола, диабета, ожирения или латиноамериканской или латиноамериканской этнической группы на прогноз. Мы также подтвердили, что пациенты с более высокими концентрациями интерлейкина-6 в сыворотке на исходном уровне с большей вероятностью имели неблагоприятный исход. 10,11 Хотя тоцилизумаб не продемонстрировал эффективности в этом испытании, препарат не был связан с чрезмерными токсическими эффектами высокой степени в этой популяции, которая характеризовалась множеством сопутствующих состояний. У пациентов, получавших тоцилизумаб, было меньше серьезных инфекций, чем у пациентов, получавших плацебо.

Наше исследование имеет ряд сильных сторон. Это было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием госпитализированных пациентов, которые не были интубированы. Испытуемая популяция была также этнически разнообразной, включая значительное количество латиноамериканских или латиноамериканских пациентов. 39,40

Судебный процесс также имеет определенные недостатки. Наблюдаемая нами частота первичных событий была ниже, чем предполагалось, возможно, из-за меняющихся стандартов медицинской помощи во время исследования. Ремдесивир стал доступен на ранних этапах исследования, также были одобрены общие подходы к ведению, включая стратегии задержки интубации, если это возможно, а не ранней интубации. Тем не менее, 12% пациентов в нашем исследовании были интубированы или умерли, и мы обнаружили мало доказательств того, что тоцилизумаб влиял на какие-либо исходы эффективности. Несмотря на рандомизацию, наблюдался дисбаланс в процентном соотношении пожилых пациентов между группами лечения. Это оказало некоторое влияние на предполагаемый эффект лечения на первичный результат, о чем свидетельствует разница между нескорректированным и скорректированным отношениями рисков. Однако доверительные интервалы в обоих анализах были широкими,

В этом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании мы не обнаружили какой-либо эффективности блокады рецепторов интерлейкина-6 для лечения госпитализированных пациентов с Covid-19.

Источник — https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2028836

Добавить комментарий

ru_RURussian
ukUkrainian ru_RURussian